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Cell- and Tissue-Based Therapy --- Social Security

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Alzheimer’s disease, currently the most frequent cause of dementia in the elderly, is characterized by a specific and very complex pathophysiology. The latter includes defects at the level of Aβ and tau proteins, synaptic and mitochondrial dysfunctions, inflammation, and a dysregulation of cholesterol metabolism. Although the triggering factor of this disease remains unknown, many predisposing factors are known and some can be dealt with relatively early stages. With regard to therapeutics, only symptomatic treatments are currently available (Aricpet®, Reminyl®, Exelon ® and Ebixa®). In order to mitigate this shortcoming, researchers are first of all trying to understand the pathophysiology of the disease in order to establish reliable biomarkers to evaluate the molecules under clinical study. Thanks to that and to many other criteria allowing an objective evaluation of potential treatments, science is evolving and significant discoveries are made towards a forthcoming treatment modifying the pathology of Alzheimer’s disease. Among the molecules under study, the most promising are those aiming at the amyloid protein (reducing the production and aggregation of Aβ and increasing its clearance) and at the tau protein (inhibitors of phoshorylation and aggregation), as well as other potential strategies. A state-of-the art description of these potential medications is the bases of this work. La maladie d’Alzheimer, cause de démence la plus fréquente à l’heure actuelle chez la personne âgée, est caractérisée par une physiopathologie spécifique et très complexe. Cette dernière associe des défauts au niveau des protéines Aβ et tau, un dysfonctionnement synaptique et mitochondrial, de l’inflammation et une dérégulation du métabolisme du cholestérol. Bien que le facteur déclenchant de cette maladie ne soit pas encore connu, de nombreux facteurs prédisposants sont eux connus et peuvent, pour certains, être pris en charge précocement. En ce qui concerne la thérapeutique de cette pathologie, seuls des traitements symptomatiques sont disponibles actuellement (Aricpet®, Reminyl®, Exelon ® et Ebixa®). Afin de pallier ce déficit, les chercheurs tentent tout d’abord de comprendre la physiopathologie de la maladie afin d’établir des biomarqueurs fiables permettant d’évaluer les molécules en cours d’étude clinique. Grâce à cela et aux nombreux autres critères permettant une évaluation objective des traitements potentiels, la science évolue et réalise petit à petit des découvertes significatives permettant d’espérer à moyen terme traitement modifiant la pathologie d’Alzheimer. Parmi les molécules en études se trouvent notamment les substances visant la protéine amyloïde (diminution de la production et de l’agrégation d’ Aβ et augmentation de sa clairance), celles visant la protéine tau (inhibiteurs de la phosphorylation et de l’agrégation) ainsi que d’autres stratégies potentielles. Un état des lieux des thérapies en vie de développement est établi dans ce travail.

Alzheimer Disease --- Biomarkers, Pharmacological --- Amyloidogenic Proteins

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Biophosphanates are agents that belong to the current pharmacological arsenal used for the prevention and the treatment of the various types of osteoporosis. Their mechanism of action is complex: their main effect, however, consists in the inhibition of osteoclastic bone resorption, consequently providing a decrease in the risk of bone fractures. Their use, whether in the form of per os pills or intravenous injections, has been reported as potential cause for severe side-effects such as atypical femoral fractures, osteonecrosis of the jaw, atrial fibrillation, and esophageal cancer. Some properties of the biphosphonates drugs can explain the occurrence of such events (i.e. their negative effects in bone renewal and the formation of collagen, their toxicity on oral and hut mucosa, their anti-angiogenic effect, and their pro-inflammatory action). However, follow-up studies are still necessary to estimate the situation on a more definitive way. In order to avoid an increase in the number of patients presenting with side-effects, health care professionals, both physicians and pharmacists, need to play a pro-active role in educating their patients about the potential risks and precautions, and provide the appropriate follow-up Les biphosphonates font partie de l’arsenal thérapeutique de la prévention et du traitement des différents types d’ostéoporose. Leur mécanisme d’action est complexe mais ils provoquent une inhibition de la résorption ostéoclastique et ils permettent ainsi une diminution du risque de fracture. Leur utilisation, qu’il s’agisse de comprimés per os ou d’injections intraveineuses, semble responsable de l’apparition d’effets indésirables sérieux : des fractures atypiques du fémur, d’ostéonécroses de la mâchoire, de fibrillations auriculaires et de cancers de l’œsophage. Certaines propriétés des biphosphonates permettraient d’expliquer le survenue de ces événements : leur effet négatif sur le remodelage osseux et sur la formation de collagène, leur toxicité pour les muqueuses, leur pouvoir anti-angiogénique et leur action pro-inflammatoire. Néanmoins, des études complémentaires sont encore nécessaires pour évaluer la situation de façon définitive. Afin d’éviter l’augmentation du nombre de cas d’effets indésirables, les professionnels de la santé, médecins et pharmaciens, doivent jouer un rôle proactif dans l’éducation du patient et assurer un suivi adéquat

Diphosphonates --- Osteoporosis --- Pharmaceutical Preparations

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Antiplatelet agents (APAs) are a family of compounds aiming at inhibiting platelet agregation and avoiding thromboembolic events in at-risk patients. There are four classes of APAs, the mechanism of action of which are discussed in this work:(a) Inhibitor of platelet cyclo-oxygénase (COX-1) ; (b) Inhibitor of fibrinogen GPllb/Illa platelet receptor ; (c) Inhibitor of the ADP pathway; (d) Dipyridamole. These treatments, to be completely effective, depend of the patients' genetic polymorphism. Indeed, some patients are affected by allelic mutations impacting on the metabolism of some medicines, and leading to either decreases in their efficacy or increases in bleeding risks. In that context, a new type of analysis has appeared, namely pharmacogenotyping. This technique enables genetic profiling of the patient to determine if her/his response to treatment is decreased or increased, e.g. due to variations in metabolism into active principles. Once the patient's genetic profile established, this patient can benefit from personalized therapy. This work starts from the bases of platelet aggregation and APA’s mode of action to address genotyping and its contribution to medical practice on the basis of current knowledge. The various limits of and oppositions to pharmacogenetics its more common usage are also approached. Les antiagrégants plaquettaires (AAP) sont une famille de composés qui ont pour but d'inhiber l'agrégation des plaquettes et d'éviter des événements thromboemboliques chez des patients à risque. Il existe quatre classes d'AAP dont le mode d'action est abordé dans ce travail : (a) Inhibiteur de la cyclo-oxygénase plaquettaire (COX-1); (b) Inhibiteur du récepteur plaquettaire GPilb/Illa au fibrinogène; (c) Inhibiteur de la voie de l'ADP; (d) Dipyridamole. Ces traitements, pour pouvoir être pleinement efficaces, sont dépendants du polymorphisme génétique des patients. En effet, certains patients présentent des mutations alléliques qui impactent le métabolisme de certains médicaments et diminuent leur efficacité, ou à l'inverse augmentent leur risque de saignements. C'est dans ce contexte qu'un nouveau type d'analyse a vu le jour : le pharmaco génotypage. Cette technique permet d'évaluer le profil génétique du patient afin de déterminer si sa réponse au médicament est augmentée ou diminuée, notamment suite à des variations du métabolisme en principes actifs. Une fois le profil génétique du patient établi, ce dernier pourra bénéficier d'un traitement personnalisé. Ce travail part des bases de l'agrégation plaquettaire et du mode d'action des AAP pour se diriger vers le génotypage afin de mettre en lumière l'apport de cette technique dans la pratique médicale sur base des connaissances actuelles. Y sont aussi abordées les différentes limites et oppositions auxquelles la pharmacogénétique fait actuellement face avant une utilisation plus courante.

Pharmacogenetics --- Platelet Aggregation Inhibitors